Chers vous tous,
Cette semaine, après une traditionnelle introduction, le sujet principal du bulletin sera : « les mutations du virus covid-19 et ses conséquences ». Comme chaque fois qu’un bulletin est long, nous vous le proposons aussi en PDF.
Cela fait maintenant dix mois de bulletins quasi hebdomadaires d’abord publiés par Xavier seul, puis rapidement avec Julia, sur le groupe Facebook « Le Réseau des Francophones aux Pays-Bas » de Romain Audebaud, que nous ne remercierons jamais assez. Le 25 septembre 2020, Xavier et Julia ont fondé le groupe Facebook actuel « Information COVID français et francophiles des Pays-Bas », rapidement rejoints par Adrien, Stéphane puis Marion. Dans la vraie vie, Julia et Adrien d’un côté, Maryse, Adrien et Xavier de l’autre se connaissent d’avant le confinement.
L’aventure continue et on espère que bientôt, nous vous annoncerons le dernier bulletin.
Le groupe compte maintenant plus de 1400 membres. Il est temps que l’équipe se présente à nouveau :
- Xavier Falières, administrateur du groupe. Médecin anesthésiste-réanimateur à l’hôpital Albert Schweitzer à Dordrecht (teaching hospital). Président de l’association néerlandaise de chirurgie ambulatoire. Enseignant universitaire à l’Université de Médecine Yangon 1, Birmanie.
- Julia Drylewicz, modératrice et co-fondatrice du groupe. Biostatisticienne, chercheur en immunologie computationnelle au Centre d’Immunologie Translationnelle, UMC Utrecht.
- Marion Havil, modératrice, et planificatrice des bulletins. Cheffe de projet dans l’informatique.
- Adrien Melquiond, modérateur. Enseignant universitaire en bio-informatique, Centre de Médecine Moléculaire, UMC Utrecht.
- Stéphane Duquesne, modérateur. Directeur scientifique, spécialités : antioxydants, immunostimulants et chimie cosméceutique.
Et bien sûr, Maryse Imbault, notre relectrice présente dès le second bulletin, qui a l’art de redresser nos phrases, revoyant orthographe, grammaire et syntaxe tout en respectant nos styles personnels. Maryse est professeur et formatrice en français des affaires, littérature contemporaine et beaux-arts.
Les semaines passent et la lumière au bout du tunnel, même si elle est une réalité, nous semble bien loin.
Après une lente décrue et des chiffres encourageants, nous assistons à une légère remontée du nombre de cas positifs par jour. La situation dans les hôpitaux est assez bonne et les soins programmés remplissent à nouveaux les services et les blocs opératoires.
La propagation du variant « anglais » est hélas inévitable et nous devons nous préparer à une troisième vague que nous espérons aussi limitée que possible. Envisager des assouplissements allant plus loin que celui pris pour les écoles serait irresponsable pour l’instant.
Nous avons publié un bulletin intermédiaire avec un décret disant, mot pour mot : « Toute personne âgée de onze ans ou plus entrant par voie terrestre sur le territoire national doit être en mesure de présenter le résultat d’un examen biologique de dépistage virologique réalisé moins de 72 heures avant son départ ne concluant pas à une contamination par le covid-19. ». Cette phrase peut prêter à confusion et laisser entendre qu’un test antigénique rapide pourrait être suffisant, pour toute entrée par voie terrestre (train, voiture).
Le ministère de l’intérieur précise que seul un test PCR fait référence et non un test antigénique qui ne sera pas accepté pour voyager ou passer la frontière. Comme le terme PCR n’est pas textuellement employé dans le décret, nous attendons une réaction des autorités française à ce niveau. Le site du Thalys précise bien « RT-PCR COVID ». Andorre accepte un test PCR ou un test antigénique rapide, mais uniquement un test TMA (transcription-mediated amplification).
Nous vous rappelons que le GGD ne pratique pas les tests PCR pour les voyages et ne délivre pas de certificat.
Avant d’entrer dans le vif du sujet, nous souhaitons faire une petite mise au point. Il peut arriver que nous répondions de façon qui pourrait paraître brutale à certaines questions ou commentaires. Loin d’être notre intention, nous sommes parfois confrontés à des questions auxquelles nous avons souvent répondu, et la conjonction avec un moment difficile au travail ou en privé peut expliquer des réponses pas toujours adéquates.
Ceci étant dit, le sujet du jour que vous attendez tous : les mutations du virus covid-19 et ses conséquences. Ce sujet est traité par Adrien et Stéphane.
Cela fait presque un an que le Covid-19 est arrivé en Europe et l’épidémie ne semble pas perdre en intensité malgré les mesures gouvernementales et la campagne de vaccination qui a démarré aux Pays-Bas il y a quelques semaines. Trois vaccins sont aujourd’hui autorisés aux Pays-Bas : BioNTech-Pfizer, Moderna et Oxford-AstraZeneca. Cette persistance du virus sur plusieurs mois favorise la multiplication de nouveaux variants, le rendant d’autant plus mortel et hors de contrôle. L’objectif des mesures gouvernementales n’est pas de mettre un terme à l’épidémie mais uniquement d’en contrôler la vitesse de propagation de façon à rester sous les seuils de rupture du système de soins. C’est une stratégie largement suivie en Occident, « aplatir les courbes ». Elle conduit à une gestion à coup de « stop & go » avec des bilans sanitaires et économiques parmi les plus sévères du monde. En ce sens, il n’est pas surprenant que le virus persiste toujours à des niveaux élevés dans la population. Cette situation a bien été résumée dans l’expression « vivre avec le virus ». Bien qu’un virus ne soit pas un être vivant, il n’en reste pas moins un parasite de cellules vivantes, et dépend de leur mécanique pour se répliquer et se propager.
Il reste donc soumis à deux lois universelles : l’évolution (par accumulation progressive de mutations) et la sélection naturelle (en fonction des avantages que certaines mutations peuvent lui conférer dans un environnement donné). Chez un seul sujet infecté, des trillions de particules virales sont générées durant le développement de la Covid-19. Chacune de ces particules virales est générée lors d’une réplication, c’est notamment durant cette réplication virale que les mutations surviennent. Schématiquement, on peut les comparer à des erreurs de copie du génome viral. Elles apparaissent aléatoirement au gré des erreurs commises par les enzymes chargées de ce « recopiage ». On estime qu’une 1 à 2 mutations par mois apparaissent dans le génome du virus, qui s’accumulent (le variant anglais compte 23 mutations par rapport à la séquence de référence de la souche de Wuhan). Ces trillions de particules virales, générées chez une seule personne infectée, sont autant d’occasions pour le virus d’accumuler des mutations. Rien qu’en Europe, on compte actuellement des millions de personnes infectées. On comprend alors, au vu de ces nombres vertigineux, que chaque mutation théoriquement possible est présente en au moins 1 exemplaire, dans au moins 1 particule virale, chez au moins 1 individu infecté à chaque instant. Toutes ces mutations ne sont pas « viables ». Certaines empêchent le virus de s’assembler, d’autres l’empêchent d’effectuer son cycle de réplication… Elles sont spontanément éliminées avec les virus défectueux qui les portent. D’autres mutations ne se traduisent pas par des changements de structure ou de comportement du virus. Elles sont dites « silencieuses ». Elles apparaissent sporadiquement. Enfin, certaines mutations aboutissent à des changements de comportement du virus, notamment par modification de sa structure ou l’apparition de nouvelles propriétés de surface. Il peut s’agir de petits changements ponctuels, de pertes de fragments protéiques entiers… Selon les conditions, ces changements peuvent conférer un avantage au virus (se répliquer plus vite, gagner en infectiosité, échapper au système immunitaire…). La sélection naturelle conduit alors de tels mutants à se répandre préférentiellement par rapport aux autres, et finalement à remplacer les versions antérieures du virus. On parle de variants pour les séquences qui ont accumulé plus de 10 mutations et qui apparaissent régulièrement dans les données de séquençage
En bref, plus on laisse le virus circuler, plus il a d’occasions de se répliquer. Plus il se réplique, plus il accumule de mutations. Ainsi, en laissant le virus se propager, on accroît la probabilité de voir émerger des variants dont le comportement change, y compris en notre défaveur. C’est ce que l’on observe avec les 3 variants qui nous préoccupent actuellement et qui ont vraisemblablement émergé dans des pays où l’épidémie est restée très fortement active :
- Le variant 501Y.V1, B.1.1.7 au Royaume-Uni ;
- Le variant 501Y.V2, B.1.351 en Afrique du Sud ;
- Le variant 501Y.V3, B.1.1.248 au Brésil.
Ce qui est frappant avec les 3 variants qui préoccupent la communauté scientifique en Europe, c’est le phénomène dit de « convergence ». Ils sont apparus indépendamment dans des régions très éloignées les unes des autres (Afrique du Sud, Brésil, Royaume-Uni), et pourtant, ils ont plusieurs mutations en commun qui sont associées à la même tendance de diffusion rapide et de remplacement des versions antérieures du virus. Ces variants sont donc probablement la manifestation d’une adaptation du virus à l’humain, en acquérant des facultés accrues de diffusion, voire de résistance à son immunité.
Sans rentrer dans un catalogue de mutations, il est important d’insister sur celles qui sont les plus critiques ou les plus documentées. La délétion H69/V70 correspond à la perte des acides aminés « histidine » (H) et « valine » (V) en position 69 et 70 dans la sous-unité S1 de la protéine Spike. Cette délétion a été largement médiatisée en lien avec le variant britannique (dont elle n’est pas spécifique), notamment à cause de son impact sur certains tests de dépistage. Avec certains kits de RT-PCR ciblant 3 gènes du SARS-CoV-2 (gènes S, N et Orf1), cette délétion peut conduire à un profil atypique avec une détection de seulement 2 gènes (N, Orf1) sans détection du gène S. C’est un profil devant faire suspecter une infection par le variant britannique et motiver un séquençage pour le confirmer. Cette délétion peut aussi mettre en défaut certains tests antigéniques qui ne cibleraient que la protéine S du virus. Dans le cas d’une infection par un variant portant cette délétion, ces tests antigéniques pourraient être incapables de détecter le virus, avec un résultat faussement négatif. La Direction Générale de la Santé en France (D.G.S.) a établi une liste des tests antigéniques qui contournent ce problème et qui sont désormais les seuls autorisés. (https://covid-19.sante.gouv.fr/tests)
La mutation N501Y correspond au changement ponctuel de l’acide aminé « asparagine » par la « tyrosine », en position 501 sur la protéine S. Cette position 501 est située dans la portion de protéine S directement impliquée dans la fixation au récepteur ACE2 sur nos cellules. On appelle cette portion « RBD » (Receptor Binding Domain ou Domaine de liaison au récepteur).
Les 3 variants évoqués ci-dessus portent cette mutation.
Elle est particulièrement surveillée car elle semble être associée à une augmentation de l’infectiosité des souches de SARS-CoV-2 qui la portent. En bref, la protéine S (la clé) existe sous deux conformations (ouverte ou fermée). Pour se fixer au récepteur ACE2 (serrure), elle doit être en position ouverte. D’après une étude prépubliée sur BioRxiv fin décembre 2020 (https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.16.423118v2), la mutation N501Y semble permettre à la protéine S de rester en conformation ouverte 40% plus longtemps, facilitant ainsi sa fixation à ACE2. D’après une seconde étude, prépubliée sur BioRxiv début janvier 2021 (https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.06.425392v2), la mutation N501Y confère une infectiosité 3,5 fois plus élevée au mutant qui la porte par rapport aux versions « sauvages » (non mutées) du virus. Quand elle est combinée à la mutation E484K, ce gain d’infectiosité devient 13 fois plus important !!! Plus inquiétant, dans cette même étude, les auteurs ont montré qu’il était possible de voir émerger d’autres mutations capables de conférer une infectiosité 600 fois plus élevée.
Laisser le virus circuler et retarder encore la mise en œuvre de stratégies de suppression virale nous expose donc à l’émergence de souches encore bien plus contagieuses que les variants qui nous préoccupent actuellement et qui semblent déjà très difficiles à contenir. Pour rassurer, on entend souvent que ces nouveaux variants ne sont pas plus virulents mais seulement plus contagieux. Une souche plus virulente se caractérise par une létalité augmentée (nombre de morts parmi les infectés). Une souche plus contagieuse se caractérise par un nombre de contaminés augmenté, sans que sa létalité ne soit nécessairement modifiée. Intuitivement, on peut effectivement croire qu’une souche plus virulente serait bien plus inquiétante qu’une souche plus contagieuse, pourtant, les mathématiques et l’épidémiologie nous prouvent le contraire.
Si l’on compare l’évolution de la mortalité induite par une souche plus virulente ou par une souche plus contagieuse, le résultat est sans appel : l’augmentation de mortalité provoquée par une souche plus contagieuse est sans commune mesure avec l’effet produit par une souche plus virulente. La mutation E484K, évoquée ci-dessus, est également inquiétante du point de vue de l’échappement immunitaire. Outre un net gain d’infectiosité, cette mutation semble associée à la capacité du virus à échapper à l’action neutralisante des anticorps produits après l’infection par les versions antérieures du virus. Cette mutation correspond à un changement d’acide aminé « glutamate » par la « lysine » en position 484 dans la protéine S. Là encore, cette position est située dans le « RBD » de Spike. Plusieurs études ont déjà montré que cette mutation était associée à une forte réduction de la neutralisation du virus par les anticorps. En d’autres termes, cette mutation a montré sa capacité à rendre les anticorps inefficaces face aux mutants qui la porte. Cette mutation qui n’était jusqu’à récemment pas présente dans le variant britannique, est retrouvée dans les variants sud-africains et brésiliens notamment. Or un rapport technique des autorités de santé publique anglaises daté du 02 février 2021 nous apprend que 15 séquences récentes du variants britanniques B.1.1.7 ont été identifiées portant la mutation E484K, ce qui constitue un signe alarmant. Il existe donc un risque que le variant britannique devienne plus contagieux, en extrapolant ce que l’on sait des variants brésiliens et sud-africains, voire qu’il parvienne à contourner au moins partiellement l’immunité acquise après une première infection ou après vaccination.
Sur ce point, la mutation E484K a déjà montré sa capacité à quasiment abolir les capacités de neutralisation virale par des anticorps monoclonaux, anticorps sélectionnés, ne ciblant qu’une section très précise de la protéine S, parfois utilisés comme traitement curatif par Eli Lilly® ou Regeneron®.
Cette mutation a également montré sa capacité à réduire de plus de 90% la capacité de neutralisation virale par des anticorps polyclonaux produits après l’infection par SARS-CoV-2. Pfizer/BioNTech a publié ses premiers résultats concernant uniquement l’impact de la mutation N501Ysur la capacité de neutralisation virale par les anticorps induits par la vaccination. Cette étude n’a pas mis en évidence d’impact significatif de la mutation N501Y sur la capacité de neutralisation virale. Tout en étant encourageant, comme le rappelle l’équipe scientifique de Pfizer/BioNTech, ces résultats ne prédisent en rien de l’effet des autres mutations qui sont encore en cours d’analyse. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.07.425740v1
On peut alors y opposer l’argument du déploiement des vaccins. Il ne faut cependant pas oublier qu’aucune campagne vaccinale n’ira plus vite qu’une croissance exponentielle des contaminations. Croire ainsi que la campagne de vaccination évitera le recours à des mesures sanitaires plus restrictives, voire à des confinements totaux, est une erreur. Avec cette campagne vaccinale, on ne peut arrêter l’emballement épidémique actuel, on peut au mieux préparer le 2ème semestre 2021 en espérant le rendre moins tragique que les mois que nous venons de connaître. D’autre part, vacciner massivement alors que la prévalence virale est extrêmement élevée, pourrait induire une pression immunitaire supplémentaire et accélérer l’émergence de nouveaux mutants capables d’échapper à cette immunité.
Laisser le virus circuler lui laisse d’innombrables occasions de muter. Si en parallèle on immunise la population, le virus se retrouve confronté à une pression de sélection immunitaire. Seuls les mutants capables de la contourner parviennent encore à diffuser, et remplacent progressivement les autres variants. On favorise ainsi l’émergence des mutants capables d’échapper à cette immunité. Ce phénomène vaut également pour l’immunité naturelle obtenue après l’infection. C’est donc une méprise de croire que l’on pourrait mettre un terme à l’épidémie en laissant la population s’infecter, ou bien en la vaccinant alors que le virus circule très activement !
Il faut donc continuer les stratégies de suppression virale, qui permettront :
- De limiter très fortement le bilan sanitaire, le nombre de décès, la morbi-mortalité au long cours, la pression sur le système de soins et le retard aux diagnostics et traitements pour les patients non Covid.
- De limiter très fortement l’impact économique de la pandémie en arrêtant d’handicaper sans fin l’activité économique du pays.
- De limiter la circulation virale et ainsi réduire la probabilité de faire émerger des mutants plus contagieux et/ou virulents et/ou en échappement immunitaire, et ainsi protéger l’efficacité des vaccins
Ces stratégies reposent sur les modèles asiatique ou océanien. D’autant plus qu’elles ont incontestablement et magistralement fait leurs preuves, et qu’elles sont déjà largement déclinées dans de nombreux pays (pour plus de 2 milliards d’habitants) et donc facilement adaptables ; il n’y a même pas à imaginer de nouveaux outils mais simplement à importer et adapter des méthodes déjà à l’œuvre. C’est en choisissant de « vivre avec le virus » qu’on handicape durablement l’économie, qu’on favorise l’émergence de mutants, et qu’on inflige une souffrance psychologique prolongée, une « fatigue pandémique » sans fin et sans perspective d’amélioration.
The Lancet, décrit une stratégie qui permettrait de reprendre un contrôle durable sur l’épidémie avec une circulation virale la plus faible possible, tout en permettant la réactivation de toutes les activités aujourd’hui à l’arrêt, et en protégeant véritablement la santé des citoyens :
« Il n’y a pour l’homme que trois évènements : naître, vivre et mourir.
Il ne se sent pas naître, il souffre à mourir, et il oublie de vivre. »
« De l’homme » Les Caractères, Jean de La Bruyère, 1688.
Profitez de la neige de ce week-end et méditez ces bonnes paroles .
Toute l’équipe.